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XPJ(中国)诊断与南通大学附属常州儿童医院合作,揭秘儿童ALL门冬酰胺酶相关胰腺炎风险
发布:2024/11/14
近日,XPJ(中国)诊断与南通大学附属常州儿童医院合作,报道了一例伴有SPINK1 c.194+2T>C杂合变异的儿童急性B淋巴细胞白血病患者,在接受治疗过程中遭遇两次门冬酰胺酶诱发胰腺炎的案例。


该项研究成果已在Frontiers旗下期刊《Frontiers in Pediatrics》(IF: 2.1)发表,揭示了遗传易感性与门冬酰胺酶治疗之间错综复杂的关联,凸显了基因筛查在提前预警潜在并发症、定制个性化诊疗路径方面的巨大潜力。

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论文发布截图,点击文末“阅读原文”查阅全文


研究背景


急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)是儿童时期最常见的血液系统恶性肿瘤。门冬酰胺酶则是治疗儿童B-ALL的一线化疗药物[1]。但该药物易引发一系列严重不良反应,其中就包括门冬酰胺酶相关胰腺炎(AAP)。AAP患者通常表现出类似急性胰腺炎的症状,如腹痛、恶心、呕吐和发热等。AAP在儿童和青少年中尤为多见,是中断或停止使用门冬酰胺酶治疗B-ALL的主要原因之一。


AAP的发生不仅与药物本身毒性有关,还可能与多种基因变异密切相关,尤其是PRSS1、SPINK1、CPA1[2]。然而,目前针对儿童ALL患者进行胰腺炎致病基因筛查并非标准实践,可能导致某些患儿对门冬酰胺酶的耐受性被低估,AAP风险增加。此外,携带胰腺炎相关遗传易感因素的儿童ALL患者较为罕见,也极大限制了临床对特定基因变异在AAP发生以及ALL治疗中作用的深入理解。


研究内容


B-ALL的诊断

本例患儿为4岁3个月女性,因发热半天就诊,入院血常规提示多项异常——白细胞:1.1×10^9/L,红细胞:3.15×10^12/L,血红蛋白:89g/L,血小板:510×10^9/L,单核细胞:0.04×10^9/L。外周血涂片提示原始淋巴细胞增多,血液病MICM综合诊断提示B-ALL。


B-ALL治疗及AAP的发生

据中国儿童肿瘤专业委员会急淋多中心协作组方案(CCCG-ALL-2015),予以患儿标危诱导方案(含培门冬酶)治疗。


患儿于治疗第10天出现呕吐、腹痛,血淀粉酶508.0u/l,腹部CT提示胰腺炎,考虑AAP。予以禁食,奥曲肽抑制胰酶分泌,乌司他丁抗炎补液对症治疗后好转,第19天行流式检测骨髓微小残留病灶(MRD),结果为1.2%。


患儿转中危方案治疗,于治疗第26天加门冬酰胺酶(欧文),AAP随即复发。至此,停用门冬酰胺酶类药物,对症治疗后AAP好转。MRD于诱导治疗第46天转阴,并在接受巩固强化治疗、维持治疗后取得完全缓解。


基因筛查

利用全外显子测序、Sanger测序,研究人员最终确定患儿及其母亲均携带SPINK1 c.194+2T>C杂合变异(PVS1, PS1)。然而,患儿母亲身体健康,否认胰腺炎、血液系统疾病相关病史。因此,SPINK1 c.194+2T>C变异虽未直接导致患儿出现胰腺炎,但在其接受门冬酰胺酶治疗期间,这一基因变异极大地增加了患儿发生AAP的风险。

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A. 患儿入院时骨髓细胞形态学结果;B. 第一次AAP发生时CT检查结果;C. 第二次AAP发生时CT检查结果;D. Sanger测序结果。


研究小结


这一研究不仅深化了对门冬酰胺酶相关胰腺炎发病机理的理解,更提示临床:基因背景差异可能导致不同患者对同一治疗方式反应各异。在儿童ALL治疗中,应重视遗传因素对AAP风险的影响,尤其是在特定高风险人群中,基因筛查可作为评估患者治疗风险、规避副作用、优化治疗方案的有力工具,助力临床在疗效和安全性之间找到最佳平衡点,更好地保护儿童ALL患者的健康。



参考文献


[1] Hijiya N, van der Sluis IM. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2016;57(4):748-757. 

[2]  Liu C, Yang W, Devidas M, et al. Clinical and Genetic Risk Factors for Acute Pancreatitis in Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016;34(18):2133-2140.